基因編輯助“八戒”跨界出道 異種器官移植離現(xiàn)實(shí)還有多遠(yuǎn)

陶玉祥 本報(bào)記者 盛 利

說(shuō)到豬的價(jià)值，我們多會(huì)想到它是肉食的來(lái)源，但實(shí)際上，豬的價(jià)值遠(yuǎn)不止如此。在科學(xué)家手中，豬就變成了可以進(jìn)行人體器官移植、挽救臟器衰竭病人生命的科學(xué)工具。

為促進(jìn)豬在醫(yī)學(xué)上更多的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，今年6月，國(guó)內(nèi)首個(gè)醫(yī)用小型豬產(chǎn)學(xué)研繁育基地在四川內(nèi)江國(guó)家農(nóng)業(yè)科技園內(nèi)落戶，該基地總占地面積約100畝，一期工程約10畝已建成，包含小型豬繁育的各功能區(qū)及手術(shù)室、實(shí)驗(yàn)室等，是高標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)用豬試驗(yàn)基地、器官供體工廠等?！敖?jīng)過(guò)基因編輯后，‘八戒’也將擁有如同大師兄孫悟空般的七十二變本領(lǐng)，將自己多個(gè)組織或器官‘變身’，為人類所用?！被貭款^單位成都中科奧格生物科技有限公司首席科學(xué)家潘登科說(shuō)，該基地將致力于國(guó)內(nèi)醫(yī)用豬和器官移植供體基因編輯小型豬繁育、研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化的新產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，建立醫(yī)用豬體系與標(biāo)準(zhǔn)，為器官移植和生物醫(yī)學(xué)作出貢獻(xiàn)。

豬為什么能成為異種器官移植的首選供體？異種器官移植進(jìn)入臨床應(yīng)用又要突破怎樣的瓶頸？豬的醫(yī)學(xué)化應(yīng)用未來(lái)還將會(huì)有怎樣的發(fā)展？科技日?qǐng)?bào)記者就此進(jìn)行了相關(guān)采訪。

供體短缺嚴(yán)重 豬被科學(xué)界公認(rèn)為最理想異種供體

治療終末期癌癥病人的臟器功能衰竭，器官移植是首選方案，但在我國(guó)，等待器官移植和獲得器官移植的比例能達(dá)到30∶1，每年有幾十萬(wàn)病人因等不到器官移植而死亡?！捌鞴僖浦驳钠款i在于供體嚴(yán)重短缺，而目前這一問題最可行、最有效和最快速的解決途徑是異種器官移植?！迸说强普f(shuō)，異種器官移植的優(yōu)勢(shì)在于器官供體來(lái)源充足，且可以批量化、工廠化生產(chǎn)，而同種移植的器官不僅數(shù)量緊缺，而且可能來(lái)自疾病終末期的病人，器官質(zhì)量無(wú)法保證。

那為什么選擇豬作為異種器官移植的供體呢？

“人類屬靈長(zhǎng)類動(dòng)物，雖然與其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物如猴子、猩猩等在生理解剖、新陳代謝等方面相似，但靈長(zhǎng)類動(dòng)物世代間隙長(zhǎng)，繁殖率低，飼養(yǎng)成本較高，很難滿足人的器官移植需求；而且多數(shù)靈長(zhǎng)類動(dòng)物在國(guó)際上屬保護(hù)動(dòng)物，不利于臨床推廣。”潘登科說(shuō)，豬不僅器官大小、解剖特征、生理生化與人類非常相似，而且生長(zhǎng)周期較短，繁殖率高，被科學(xué)界公認(rèn)為異種器官移植的理想供體。

但在民間有句俗話，叫“羊肉貼不到狗身上”，異種器官移植的難點(diǎn)也正是如此。“豬雖然是最理想的異種器官移植供體，但豬器官移植到人體后，會(huì)發(fā)生多種免疫排斥反應(yīng)，特別是超急性排斥反應(yīng)讓移植器官在短時(shí)間內(nèi)便喪失功能?！迸说强普f(shuō)，這是物種保持種系延續(xù)最天然的一種防御，即使是人類親屬之間的器官，配型都可能不成功，更何況是豬跟人。

要讓豬的器官移植到人體內(nèi)，讓人體愿意接受這個(gè)“外來(lái)客”，首先必須解決異種器官移植排斥反應(yīng)的問題，這成為技術(shù)上的一大挑戰(zhàn)。

敲除關(guān)鍵基因 豬腎臟移植具備臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)

豬的器官與人的器官相比有什么不同？通過(guò)找到這些不同，然后剔除這些不同，是否就可以讓豬的器官在人體里正常工作了呢？帶著這樣的思路，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，引起排斥反應(yīng)的主要原因是人體內(nèi)的天然抗體能識(shí)別出豬細(xì)胞表面的α-半乳糖苷酶（α-gal）、β-半乳糖苷酶（β-gal）和N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶（Neu5Gc蛋白），這3種蛋白分別由GGTA1、B4GalNT2和CMAH基因催化合成?！斑@是豬體內(nèi)最容易引發(fā)人體免疫排斥反應(yīng)的3個(gè)基因，如果把這些基因敲除，問題不就解決了嗎？”潘登科說(shuō)，目前研究發(fā)現(xiàn)，只有將上述3個(gè)基因全部敲除，豬器官移植到人體后才幾乎不會(huì)有大的排斥反應(yīng)，才具有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。

近些年來(lái)，潘登科團(tuán)隊(duì)已經(jīng)培育出無(wú)α-gal的基因敲除豬，并繁育6代以上；培育了無(wú)α-gal、β-gal的基因敲除豬；無(wú)α-gal、Neu5Gc的基因敲除豬。今年6月，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一次性基因編輯，針對(duì)豬B4GalNT2和CMAH基因構(gòu)建敲除載體，并在團(tuán)隊(duì)前期制備的GGTA1基因敲除豬體細(xì)胞上完成另外兩個(gè)基因的敲除，然后把敲除了這些基因的細(xì)胞放入卵子里，通過(guò)電融合的方式把卵子激活，再將激活后正常發(fā)育的胚胎移植到母豬體內(nèi)，讓母豬受孕，直至生育出敲除掉3個(gè)基因的克隆豬。

目前，這只經(jīng)過(guò)基因修飾的豬已經(jīng)75日齡，研究人員將它的細(xì)胞和人的血清融合后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞異種抗原—抗體的結(jié)合和

補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)顯著降低，我國(guó)豬異種器官移植向臨床試驗(yàn)邁進(jìn)一大步。

豬的器官移植到人體內(nèi)如何保證安全？醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)前，都得在與人很接近的猴子身上進(jìn)行臨床前試驗(yàn)?！拔覀儼哑鞴傧纫浦步o猴子，觀察記錄猴子的存活時(shí)間、反應(yīng)狀況等，若能達(dá)到器官移植的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)，才能申報(bào)臨床試驗(yàn)。”潘登科說(shuō)。

2019年，潘登科團(tuán)隊(duì)把培育的無(wú)α-gal且高表達(dá)人的補(bǔ)體激活抑制因子CD55的豬腎臟移植到非人靈長(zhǎng)類恒河猴體內(nèi)，完全采用人體臨床免疫抑制劑，恒河猴腎移植術(shù)后存活時(shí)間達(dá)到32天，達(dá)到了同等免疫方案（即使用同等的人體臨床免疫抑制劑）世界上異種腎臟移植的最長(zhǎng)存活記錄。潘登科說(shuō)，此次豬—猴腎移植的成功，標(biāo)志著中國(guó)異種器官腎臟移植的基因改造供體豬達(dá)到國(guó)際同類研究水平。

從農(nóng)用到醫(yī)用 打造未來(lái)生物材料和器官工廠

國(guó)際上從1995年開始研究豬的異種器官移植，至今已積累了二十余年的經(jīng)驗(yàn)。目前，豬的眼角膜、心臟瓣膜等組織工程產(chǎn)品已廣泛應(yīng)用于人體臨床，豬胰島細(xì)胞和皮膚異種移植已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段，而豬的腎臟這種大器官的異種移植也已完成臨床前試驗(yàn)，具備開展人體臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。據(jù)《科學(xué)》雜志今年報(bào)道，豬的腎臟異種移植年內(nèi)將進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。

隨著豬異種器官移植臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的逐步實(shí)現(xiàn)，豬在醫(yī)學(xué)上的轉(zhuǎn)化應(yīng)用受到更多關(guān)注。內(nèi)江基因編輯豬產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新基地目前擁有10余種共200多頭基因修飾豬。

“醫(yī)用豬試驗(yàn)基地是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用非常重要的支撐環(huán)節(jié)，但之前我國(guó)在相關(guān)基地建設(shè)方面的缺失，成為制約豬轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用的一個(gè)瓶頸?！迸说强普f(shuō)，建立醫(yī)用基因編輯小型豬試驗(yàn)基地，就是為了利用良好的硬件和軟件優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行基因編輯小型豬繁育及研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化，打造生物材料和器官供體的批量化生產(chǎn)工廠，造福更多的患者。

“豬的農(nóng)用價(jià)值眾所周知，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，豬更渾身是寶，除了是異種器官移植的理想供體，還可以提供生物材料及制品，模擬研究人類疾病等。”潘登科介紹，隨著豬的醫(yī)學(xué)化應(yīng)用越來(lái)越多，未來(lái)，國(guó)內(nèi)還將陸續(xù)建立“醫(yī)用生物材料專用豬”基地，實(shí)現(xiàn)可溯源豬源生物材料的國(guó)內(nèi)采購(gòu)；建立“超潔凈級(jí)豬”基地，為各實(shí)驗(yàn)單位、院校提供實(shí)驗(yàn)用豬，為醫(yī)院批量提供安全干凈的器官移植供體豬；還將作為模擬人類疾病的研究模型，開展醫(yī)療器械的小型豬評(píng)價(jià)，建立藥物的臨床前大動(dòng)物試驗(yàn)平臺(tái)?！皩⒇i的醫(yī)用價(jià)值最大化呈現(xiàn)，這是一件造福全人類的事?！迸说强普f(shuō)。

[責(zé)任編輯：楊凡、路偉]

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